A continuación de los últimos eventos, en los que House (Hugh Laurie) y Cuddy (Lisa Edelstein) admitieron sus sentimientos, la nueva temporada comienza con la nueva pareja explorando las consecuencias de esas revelaciones e intentan hacer funcionar su relación.
Al mismo tiempo, debido a la enfermedad de un colega, el Princeton Plainsboro se queda sin un neurocirujano, amenazando la acreditación del hospital como un Centro de Trauma 1 y el equipo es el encargado de diagnosticarlo.
Mientras intentan descubrir que sucede con su colega, ellos rápidamente notan que la enfermedad es más compleja de lo que imaginaron y piden ayuda a House, quien esta ocupado con asuntos personales.
